Η κληρονομική πρωτοπαθής αιμοχρωμάτωση είναι μια από τις πιο κοινές μεταβολικές διαταραχές παγκοσμίως, όπου ο ανθρώπινος οργανισμός υπερφορτώνεται με σίδηρο. Η περίσσεια σιδήρου συσσωρεύεται σε όργανα και ιστούς και επιφέρει προοδευτική βλάβη στο ήπαρ, την καρδιά, το πάγκρεας, την υπόφυση και τις αρθρώσεις, προκαλώντας τελικά καρδιομυοπάθειες, σακχαρώδη διαβήτη, ουλές του ηπατικού ιστού (κίρρωση του ήπατος) ως και καρκίνο του ήπατος. Η αιτία είναι ένα γενετικό ελάττωμα που διαταράσσει τη ρύθμιση του μηχανισμού απορρόφησης σιδήρου μέσω του βλεννογόνου του λεπτού εντέρου. 

Μια ερευνητική ομάδα με επικεφαλής τον καθηγητή Dr. Michael Ott και τον Dr. Simon Krooss από το Τμήμα Γαστρεντερολογίας, Ηπατολογίας και Ενδοκρινολογίας της Ιατρικής Σχολής του Ανόβερου (MHH) βρήκε τώρα έναν τρόπο για τη θεραπεία της κληρονομικής νόσου με τη βοήθεια στοχευμένης γονιδιακής επιδιόρθωσης.

«Στις περισσότερες περιπτώσεις, η ασθένεια αποθήκευσης σιδήρου οφείλεται σε ελάττωμα στο γονίδιο της αιμοχρωμάτωσης HFE, το οποίο βρίσκεται στο χρωμόσωμα έξι», λέει ο καθηγητής Ott. Εμφανίζεται μόνο σε άτομα που έχουν κληρονομήσει αυτό το ελάττωμα και από τους δύο γονείς, δηλαδή που δεν έχουν ένα «υγιές» γονίδιο για να το αντισταθμίσουν. Σε περισσότερο από το 80% των προσβεβλημένων ατόμων, μια συγκεκριμένη αλλαγή, που ονομάζεται μεταλλαγή C282Y, βρίσκεται και στα δύο αντίγραφα του γονιδίου HFE. Αυτό οδηγεί στην αντικατάσταση ενός αμινοξέος —δηλαδή ενός δομικού στοιχείου πρωτεΐνης— στην πρωτεΐνη HFE, με αποτέλεσμα να χάνει την ικανότητά της να ελέγχει την απορρόφηση σιδήρου στα εντερικά κύτταρα.

Για να αδειάσουν τα αποθέματα σιδήρου και να ομαλοποιηθεί η συγκέντρωσή του στον οργανισμό, οι ασθενείς πρέπει να υφίστανται ισόβια φλεβοτομές. «Αυτό είναι αγχωτικό και, επιπλέον, δεν λειτουργεί σε όλους», επισημαίνουν οι ερευνητές. Τα δε φάρμακα που δεσμεύουν τον σίδηρο απευθείας στο σώμα και έτσι τον εξουδετερώνουν, επίσης δεν είναι ιδανικά λόγω ισχυρών παρενεργειών.

Το  επισκευαστικό πρόγραμμα ξεκινάει από το κύτταρο

Οι ερευνητές του MHH προτείνουν τώρα μια διαφορετική προσέγγιση χρησιμοποιώντας τους μηχανισμούς επιδιόρθωσης που διαθέτει ο ίδιος ο οργανισμός για να «επισκευάσουν» το ελαττωματικό γονίδιο HFE. Με τη βοήθεια της τεχνολογίας CRISPR/Cas, γνωστής ως «γονιδιακό ψαλίδι» και ενός συνοδευτικού βιοτεχνολογικού εργαλείου, αλλάζουν συγκεκριμένα ένα μικροσκοπικό ελαττωματικό δομικό στοιχείο στο μεταλλαγμένο γονίδιο HFE.

Με επιστημονικούς όρους η διαδικασία ονομάζεται base-editing (επεξεργασία  βάσης) και χρησιμοποιείται για να αντιμετωπίσει άμεσα σημειακές μεταλλαγές στο κυτταρικό DNA χωρίς να προκαλέσει σπάσιμο της διπλής αλυσίδας που ενέχει πάντα τον κίνδυνο ανεπιθύμητων μεταλλαγών. Με την επεξεργασία βάσης, οι δυο κλώνοι του DNA αποσπώνται ο ένας από το άλλον και αλλάζει μόνο ο ένας από αυτούς. «Ως αποτέλεσμα, το κύτταρο ξεκινά αυτόματα το πρόγραμμα φυσικής επιδιόρθωσης ενσωματώνοντας το σωστό νουκλεοτίδιο και στον δεύτερο κλώνο, έτσι ώστε η μεταλλαγή C282Y να εξαφανιστεί σε ολόκληρο τον διπλό κλώνο», εξηγεί ο Δρ Κρος.

Η ερευνητική ομάδα διερεύνησε αυτό το βιοτεχνολογικό τέχνασμα σε μοντέλα ποντικιού και διαπίστωσε ότι με μία μόνο ένεση, το ποσοστό γονιδιακής επιδιόρθωσης ήταν 12%. «Αυτό είναι μια μεγάλη επιτυχία, γιατί οι περισσότερες γενετικές ασθένειες μπορούν ήδη να ελεγχθούν εάν το 5% των κυττάρων έχουν το σωστό γονίδιο», λέει η Δρ Alice Rovai, πρώτη συγγραφέας της μελέτης. 

Τα επίπεδα σιδήρου στο αίμα μειώθηκαν σημαντικά τέσσερις μήνες μετά την παρέμβαση και τώρα, οι ερευνητές αναμένουν να δουν περαιτέρω μείωση των επιπέδων σιδήρου μετά από δώδεκα μήνες, γιατί το σύστημα επιδιόρθωσης είναι υποτονικό και επομένως τα ηπατικά κύτταρα χρειάζονται χρόνο για να κάνουν τη γονιδιακή επιδιόρθωση.

«Γονιδιακό ταξί»

Η ερευνητική ομάδα όμως επιδιώκει περισσότερα. Μέχρι στιγμής, «φόρτωσε» το σύστημα CRISPR/Cas με το μοριακό εργαλείο σε έναν ιικό φορέα —γνωστό και ως γονιδιακό ταξί— και το χορήγησε με ένεση σε ποντίκια. Σε ένα επόμενο βήμα, οι ερευνητές θέλουν να προσπαθήσουν να χορηγήσουν μόνο το mRNA για το σύστημα επεξεργασίας βάσης με παρόμοιο τρόπο όπως συνέβη με τα εμβόλια mRNA κατά του κοροναϊού SARS-CoV-2.

«Αυτό είναι ασφαλέστερο και πιο αποτελεσματικό γιατί μπορούμε να το κάνουμε χωρίς τον ιικό φορέα και πιθανώς να αυξήσουμε το ποσοστό επιτυχίας στο 30 με 40%,» λέει ο Δρ Κρος. Εάν αυτό επιτύχει και η εφαρμογή στη συνέχεια λειτουργήσει και σε ανθρώπους, στο μέλλον, μια μόνο ένεση θα μπορούσε να σώσει άτομα που πάσχουν σοβαρά από αιμοχρωμάτωση.

«Ένεση αντί για μεταμόσχευση», υποστηρίζουν οι Γερμανοί ερευνητές. Επιπλέον, η επεξεργασία βάσης θα μπορούσε να είναι μια θεραπευτική επιλογή για πολλές συγγενείς ασθένειες των οποίων η αιτία είναι ένα μόνο ελαττωματικό γονίδιο.

Η εργασία δημοσιεύτηκε στο περιοδικό Nature Communications .